Dana 24. ožujka je Svjetski dan tuberkuloze u spomen na 24. ožujka 1882. kada je njemački mikrobiolog Robert Koch otkrio i opisao bacil koji uzrokuje tuberkulozu Mycobacterium tuberculosis. Tim povodom donosimo stručni članak pulmologa dr. Vide Popovića o tuberkulozi. 

Tuberkuloza je kronična, progresivna mikobakterijska infekcija (uzrokovana s Mycobacterium tuberculosis), često s asimptomatskim latentnim razdobljem nakon početne infekcije. Tuberkuloza najčešće zahvaća pluća. Simptomi uključuju produktivan kašalj, groznicu, gubitak težine i malaksalost. Dijagnoza se najčešće postavlja razmazom sputuma i kulturom te, ako je moguće, testovima amplifikacije nukleinske kiseline. Liječenje je s više antimikrobnih lijekova koji se daju najmanje 4 mjeseca.

Patogeneza

Tuberkuloza nastaje gotovo isključivo udisanjem čestica u zraku (jezgre kapljica) koje sadrže M. tuberculosis. Oni se primarno raspršuju kašljanjem, pjevanjem i drugim prisilnim respiratornim manevrima ljudi koji imaju aktivnu plućnu ili laringealnu tuberkulozu i čiji ispljuvak sadrži veliki broj organizama (oko 10 000 organizama/mL, granica detekcije fluorescentnom mikroskopijom). Osobe s lezijama plućne šupljine posebno su zarazne zbog velikog broja bakterija sadržanih u leziji. Neliječena aktivna plućna TBC vrlo je varijabilna u pogledu zaraznosti. Određeni sojevi M. tuberculosis su zarazniji, a pacijenti s pozitivnim razmazima sputuma zarazniji su od onih s pozitivnim rezultatima samo kulture. Bolesnici s kavitarnom bolešću (koja je usko povezana s opterećenjem mikobakterija u sputumu) su zarazniji od onih bez. Čimbenici okoliša također su važni. Prijenos je pojačan čestim ili produljenim izlaganjem neliječenim pacijentima koji stvaraju veliki broj bacila tuberkuloze u prenapučenim, slabo prozračenim, zatvorenim prostorima; posljedično, ljudi koji žive u siromaštvu ili u institucijama posebno su ugroženi. Zdravstveni djelatnici koji su u bliskom kontaktu s aktivnim slučajevima imaju povećan rizik. Stoga se procjene zaraznosti jako razlikuju. Neka istraživanja sugeriraju da samo 1 od 3 bolesnika s neliječenom plućnom tuberkulozom zarazi bilo kojeg bliskog kontakta, ali Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) procjenjuje da svaki neliječeni pacijent može zaraziti 10 do 15 osoba godišnje. Međutim, većina zaraženih ne razvije aktivnu bolest.

Epidemiologija

Godine 2021. 1.6 milijuna ljudi umrlo je od tuberkuloze (uključujući 187 000 osoba s HIV-om). Tuberkuloza je 13. uzrok smrti u svijetu i 2. infektološki nakon COVID-19 (ispred HIV/AIDS-a). Godine 2021. oko 10.6 milijuna ljudi u svijetu oboljelo je od tuberkuloze (6 milijuna muškaraca, 3.4 milijuna žena i 1.2 milijuna djece). U 2021. godini 30 zemalja s velikim opterećenjem tuberkulozom činilo je 87% novih slučajeva tuberkuloze. Tuberkuloza otporna na više lijekova (MDR-TB) ostaje javnozdravstveni problem i prijetnja zdravstvenoj sigurnosti. Samo jedna od tri osobe s tuberkulozom otpornom na lijekove pristupila je liječenju 2020. godine. Globalno, incidencija tuberkuloze pada za oko 2% godišnje, a između 2015. i 2020. kumulativno smanjenje iznosilo je 11%. Procjenjuje se da je 66 milijuna života spašeno dijagnosticiranjem i liječenjem tuberkuloze između 2000. i 2020. Godine. Svijet nije dosegao prekretnicu od 0% pacijenata s TBC-om i njihovih kućanstava suočenih s katastrofalnim troškovima kao rezultatom TBC-a do 2020. Godine. Do 2022. godine bilo je potrebno 13 milijardi američkih dolara godišnje za prevenciju, dijagnostiku, liječenje i njegu tuberkuloze kako bi se postigao globalni cilj dogovoren na UN-ovom sastanku o tuberkulozi 2018. godine. Okončanje epidemije tuberkuloze do 2030. jedan je od zdravstvenih ciljeva održivog razvoja Ujedinjenih naroda.

Infekcija

Tuberkuloza se može javiti u 3 stadija: primarna infekcija, latentna infekcija i aktivna infekcija

Bacili M. tuberculosis u početku uzrokuju primarnu infekciju, od koje mali postotak na kraju napreduje do kliničke bolesti različite težine. Međutim, većina (oko 95%) primarnih infekcija je asimptomatska. Nepoznati postotak primarnih infekcija nestaje spontano, ali nakon većine slijedi latentna (mirujuća) faza. Promjenjivi postotak (5 do 10%) latentnih infekcija naknadno se reaktivira sa simptomima i znakovima bolesti. Infekcija se obično ne prenosi u primarnom stadiju i nikad nije zarazna u latentnom stadiju.

Primarna infekcija

Infekcija zahtijeva udisanje čestica koje su dovoljno male da prođu obrambeni sustav gornjeg dišnog sustava i talože se duboko u plućima, obično u subpleuralnim zračnim prostorima srednjeg ili donjeg režnja. Veće kapljice imaju tendenciju zadržavanja u proksimalnijim dišnim putovima i obično ne dovode do infekcije. Infekcija obično počinje iz jedne jezgre kapljice, koja obično nosi nekoliko organizama. Možda samo jedan organizam može biti dovoljan da izazove infekciju kod osjetljivih ljudi, ali manje osjetljivi ljudi mogu zahtijevati opetovano izlaganje da bi razvili infekciju.

Za iniciranje infekcije alveolarni makrofagi moraju progutati bacile M. tuberculosis. Bacili koje makrofagi ne ubiju zapravo se razmnožavaju unutar njih, u konačnici ubijajući makrofage domaćina (uz pomoć CD8 limfocita); upalne stanice privlače to područje, uzrokujući žarišni pneumonitis koji se spaja u karakteristične kvržice koje se vide histološki.

Latentna TBC infekcija javlja se nakon većine primarnih infekcija. U oko 95% slučajeva, nakon otprilike 3 tjedna nesputanog rasta, imunološki sustav potiskuje replikaciju bacila, obično prije nego se razviju simptomi ili znakovi. Žarišta bacila u plućima ili na drugim mjestima pretvaraju se u granulome epiteloidnih stanica, koji mogu imati kazeozna i nekrotična središta. Bacili tuberkuloze mogu preživjeti u ovom materijalu godinama; ravnoteža između otpornosti domaćina i virulencije mikroba određuje hoće li se infekcija u konačnici riješiti bez liječenja, ostaje li u stanju mirovanja ili postaje aktivna. Infektivna žarišta mogu ostaviti fibronodularne ožiljke u vrhovima jednog ili oba pluća (Simonova žarišta, koja obično nastaju hematogenim nasljeđivanjem s drugog mjesta infekcije) ili mala područja konsolidacije (Ghonova žarišta). Ghonovo žarište sa zahvaćenošću limfnih čvorova je Ghonov kompleks, koji se, ako je kalcificiran, naziva Rankeovim kompleksom. Tuberkulinski kožni test i krvni test oslobađanja interferona gama (IGRA) postaju pozitivni tijekom latentne faze infekcije. Mjesta latentne infekcije dinamički su procesi i nisu posve uspavana kao što se nekad vjerovalo.

Aktivna TBC bolest

Zdravi ljudi koji su zaraženi tuberkulozom imaju oko 5 do 10% životnog rizika od razvoja aktivne bolesti, iako postotak značajno varira ovisno o dobi i drugim čimbenicima rizika. U 50 do 80% onih koji razviju aktivnu bolest, tuberkuloza se reaktivira unutar prve 2 godine, ali se može reaktivirati i desetljećima kasnije. Bilo koji inicijalno pogođeni organ može postati mjesto reaktivacije, ali reaktivacija se najčešće događa u vrhovima pluća, vjerojatno zbog povoljnih lokalnih uvjeta kao što je visoka napetost kisika. Ghonova žarišta i zahvaćeni hilarni limfni čvorovi mnogo je manje vjerojatno da će biti mjesta reaktivacije. Uvjeti koji narušavaju stanični imunitet (koji je neophodan za obranu od tuberkuloze) značajno olakšavaju reaktivaciju. Stoga pacijenti koji su istovremeno zaraženi HIV-om i ne primaju odgovarajuću antiretrovirusnu terapiju (ART) imaju oko 10% godišnji rizik od razvoja aktivne bolesti. Ostali čimbenici rizika koji olakšavaju reaktivaciju, ali u manjoj mjeri od HIV infekcije, uključuju: dijabetes, rak glave i vrata: gastrektomija: jejunoilealna premosnica, kronična bubrežna bolest ovisna o dijalizi, značajan gubitak težine, upotreba lijekova koji suzbijaju imunološki sustav. Pacijenti kojima je potrebna imunosupresija nakon transplantacije organa izloženi su najvećem riziku, ali drugi imunosupresivi kao što su kortikosteroidi i inhibitori faktora nekroze tumora (TNF) također često uzrokuju reaktivaciju. Kod nekih se pacijenata aktivna bolest razvije kada se ponovno zaraze, a ne kada se latentna bolest reaktivira. Vjerojatnije je da će ponovna infekcija biti mehanizam u područjima gdje je tuberkuloza raširena i gdje su pacijenti izloženi velikom inokulumu bacila. Reaktivacija latentne infekcije prevladava u područjima niske prevalencije. Kod određenog bolesnika teško je odrediti je li aktivna bolest posljedica reinfekcije ili reaktivacije.

Simptomi i znakovi

Primarna infekcija je gotovo uvijek asimptomatska, ali kada se simptomi pojave, obično su nespecifični i uključuju nisku temperaturu i umor bez izraženog kašlja. U aktivnoj plućnoj tuberkulozi, čak i umjerenoj ili teškoj bolesti, pacijenti možda nemaju simptome, osim “ne osjećaju se dobro”, zajedno s anoreksijom, umorom i gubitkom težine, koji se razvijaju postupno tijekom nekoliko tjedana, ili mogu imati specifičnije simptome. Kašalj je najčešći. U početku može biti minimalno produktivan sa žutim ili zelenim ispljuvkom, obično kad se probudite ujutro, ali kašalj može postati produktivniji kako bolest napreduje. Hemoptiza se javlja samo kod kavitarne TBC (zbog granulomatoznog oštećenja krvnih žila, ali ponekad i zbog rasta gljivica u šupljini). Niska temperatura je česta, ali nije nepromjenjiva. Noćno jako znojenje klasičan je simptom, ali nije ni uobičajeno ni specifično za TBC. Dispneja može biti posljedica oštećenja plućnog parenhima, spontanog pneumotoraksa ili pleuralne TBC s izljevom. Kod koinfekcije HIV-om, klinička slika je često netipična jer je poremećena odgođena preosjetljivost; bolesnici imaju veću vjerojatnost da će imati simptome izvanplućne ili diseminirane bolesti.

Dijagnoza

• RTG snimka torakalnih organa
• Direktni mikroskopski i nalaz kulture sputuma ili aspirata bronha
• Tuberkulinski kožni test (TST)
• Quantiferonski test (IGRA)
• Test amplifikacije nukleinske kiseline (NAAT), ako je dostupan

Početni testovi su rendgenski snimak prsnog koša i pregled i kultura sputuma. Ako je dijagnoza aktivne tuberkuloze još uvijek nejasna nakon snimanja prsnog koša i pregleda sputuma, može se učiniti TST ili IGRA, ali to su testovi za infekciju, a ne za aktivnu bolest. NAAT-ovi (npr. bazirani na lančanoj reakciji polimeraze [PCR]) su brzi i mogu biti dijagnostički. Nakon što se dijagnosticira tuberkuloza, pacijente treba testirati na HIV infekciju, a one s faktorima rizika za hepatitis B ili hepatitis C treba testirati na te viruse. Treba napraviti osnovne testove (npr. kompletnu krvnu sliku, osnovnu biokemiju krvi uključujući jetrenu i bubrežnu funkciju).

Liječenje

Do uvođenja novog, 4-mjesečnog režima, liječenje svih bolesnika s novom, prethodno neliječenom TBC-om sastojalo se od sljedećeg:

• 2-mjesečna početna intenzivna faza
• produžna faza od 4 do 7 mjeseci

Početna intenzivna faza terapije je s 4 antibiotika:

• izoniazid (INH)
• rifampicin (RIF)
• pirazinamid (PZA)
• etambutol (EMB)

Ovi se lijekovi mogu davati svakodnevno tijekom ove dvomjesečne faze ili svakodnevno tijekom 2 tjedna, nakon čega slijede doze 2 ili 3 puta tjedno tijekom 6 tjedana. Intermitentna primjena (obično s višim dozama) obično je zadovoljavajuća zbog sporog rasta bacila tuberkuloze i zaostalog postantibiotskog učinka na rast (rast bakterija često je odgođen znatno nakon što su antibiotici ispod minimalne inhibitorne koncentracije). Međutim, pacijentima s MDR-TB ili koinfekcijom HIV-om preporučuje se dnevna terapija. Režimi koji uključuju manje od dnevnog doziranja moraju se provoditi kao terapija pod izravnim nadzorom (DOT) jer svaka doza postaje važnija. Nakon 2 mjeseca intenzivnog liječenja s 4 lijeka, PZA i obično EMB se prekidaju, ovisno o obrascu osjetljivosti izvornog izolata na lijekove.

Produžena faza liječenja ovisi o:

• rezultatu ispitivanja osjetljivosti početnih izolata na lijekove (ako su dostupni)
• prisutnost ili odsutnosti kavitarne lezije na početnoj rendgenskoj snimci prsnog koša
• rezultatu kulture uzete nakon 2 mjeseca

Ako su pozitivne, 2-mjesečne kulture ukazuju na potrebu za duljim liječenjem.

Ako su kulture negativne, bez obzira na rendgensku snimku prsnog koša, ili ako je kultura pozitivna, ali rendgenska snimka nije pokazala kavitaciju, INH i RIF se nastavljaju još 4 mjeseca (ukupno 6 mjeseci). Ako je rendgenska slika pokazala kavitaciju, a kultura je pozitivna, INH i RIF se nastavljaju još 7 mjeseci (ukupno 9 mjeseci). U bilo kojem režimu, EMB se obično prekida ako početna kultura ne pokaže rezistenciju ni na jedan lijek. Lijekovi u produženoj fazi mogu se davati svakodnevno ili, ako pacijenti nisu HIV pozitivni, 2 ili 3 puta tjedno. Pacijenti koji imaju negativnu kulturu nakon 2 mjeseca i bez kavitacije na rendgenskoj snimci prsnog koša i koji su HIV negativni mogu primiti INH plus rifapentin jednom tjedno. Bolesnike koji imaju pozitivne kulture nakon 2 mjeseca liječenja potrebno je procijeniti kako bi se utvrdio uzrok. Evaluacija na MDR-TB, čest uzrok, trebala bi biti temeljita. Kliničari bi također trebali provjeriti druge uobičajene uzroke (npr. nepridržavanje uzimanja lijekova, opsežna kavitarna bolest, rezistencija na lijekove, malapsorpcija lijekova). Za početnu i produženu fazu treba navesti ukupan broj doza (izračunat kao doze/tjedan puta broj tjedana); dakle, ako se propusti bilo koja doza, liječenje se produljuje i ne prekida na kraju vremenskog razdoblja.

Novi 4-mjesečni režim opisan je u kliničkom ispitivanju objavljenom 2021., koje je izvijestilo da je 4-mjesečni režim liječenja tuberkuloze koji je uključivao rifapentin 1200 mg oralno jednom dnevno i moksifloksacin 400 mg oralno jednom dnevno bio neinferioran na standardni 6-mjesečni režim rifampicina, izoniazida, pirazinamida i etambutola. Nije bilo razlika u ozbiljnim nuspojavama između režima od 4 i 6 mjeseci.

Razmatranja prije korištenja kraćeg režima rifapentin-moksifloksacin uključuju sljedeće:

• testiranje bi trebalo pokazati osjetljivost na fluorokinolone, izoniazid i rifampicin
• hrana bogata mastima povećava apsorpciju rifapentina u crijevima
• režim rifapentin-moksifloksacin može biti kratkoročno skuplji od standardnog 6-mjesečnog režima.

Zbog cijene 4-mjesečnog režima, vjerojatno je da će mnogi javnozdravstveni programi nastaviti koristiti standardni 6-mjesečni režim za većinu slučajeva i rezervirati opciju 4-mjesečnog režima za nekomplicirane slučajeve u kojima je pridržavanje 6-mjesečnog režima problematično (npr. kada pacijent mora putovati prije nego što istekne 6 mjeseci).

Reference

1. Tuberculosis. Edward A. Nardell, MD, Harvard Medical School. MSD Manual Professional version. Last review/revision Jul 2022 / Modified Sep 2022.

2. World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021. Accessed on 4/29/2022.
3. WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis. Accessed 4/29/2022.
4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis. Accessed 4/29/2022. 
5. American Thoracic Society and Centers for Disease Control and Prevention. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Criti Care Med. 2000;161(4 pt 1):1376-1395.
6. Sinigaglia, A.; Peta, E.; Riccetti, S.; Venkateswaran, S.; Manganelli, R.; Barzon, L. Tuberculosis-Associated MicroRNAs: From Pathogenesis to Disease Biomarkers. Cells 2020, 9, 2160.
7. Suárez I, Fünger SM, Kröger S, Rademacher J, Fätkenheuer G, Rybniker J. The Diagnosis and Treatment of Tuberculosis. Dtsch Arztebl Int. 2019 Oct 25;116(43):729-735.

Share on Facebook

Post on X

Follow us

Save