Rak (karcinom) pluća veliki je javnozdravstveni problem kako u Hrvatskoj tako i u svijetu. Najučestaliji je karcinom kod muškaraca i treći po učestalosti kod žena. Godišnje od raka pluća u svijetu umire oko 1,7 milijuna ljudi, a u Hrvatskoj oko 3000 ljudi. Visokoj stopi smrtnosti i niskom petogodišnjem preživljenju kod raka pluća doprinosi kasno dijagnosticiranje bolesti i početak sistemskog onkološkog liječenja jer se u svijetu oko 60 % bolesnika s rakom pluća dijagnosticira u radiološkom stadiju inoperabilne bolesti bilo da se radi o lokalno uznapredovaloj ili metastatskoj bolesti. U Hrvatskoj je postotak petogodišnjeg preživljenja bolesnika s metastatskim rakom pluća manji od 10 %. S ciljem da se rak pluća dijagnosticira u što ranijem stadiju bolesti (I-IIIA) kada postoji mogućnost kirurškog liječenja, a kako bi se poboljšalo ukupno preživljenje i smanjila ukupna smrtnost, u Hrvatskoj se od 2020. godine krenulo s realizacijom Nacionalnog programa za probir i rano otkrivanje raka pluća (NPP).

EPIDEMIOLOGIJA KARCINOMA PLUĆA

Rak pluća najučestaliji je karcinom kod muškaraca (19 %) i treći po učestalosti kod žena (8 %). Zbog visoke učestalosti među karcinomima svih sijela te visoke stope smrtnosti veliki je javnozdravstveni problem u svijetu, pa tako i u Republici Hrvatskoj. Godišnje u svijetu od posljedica raka pluća umire 1,69 milijuna ljudi. U Hrvatskoj se godišnje dijagnosticira oko 3000 novih bolesnika s rakom pluća. Nažalost, u Hrvatskoj otprilike toliko ljudi godišnje i umire od raka pluća. Od toga je oko 70 % muškaraca i 30 % žena. Prema posljednjim procjenama GLOBOCAN-a u Hrvatskoj je u 2020. godini od raka pluća oboljelo 3235 osoba, od čega 959 žena (dobno standardizirana stopa incidencije 19,0/100 000) i 2276 muškarca (dobno standardizirana stopa incidencije 54,2/100 000). U 2020. godini rak pluća u Republici Hrvatskoj bio je prema incidenciji na drugom mjestu kod muškaraca (16 %) nakon raka prostate, a kod žena na trećem mjestu (9 %) nakon raka dojke i raka crijeva. Incidencija (i mortalitet) kod muškaraca stagniraju ili su u blagom padu, dok kod žena pratimo porast incidencije i mortaliteta, što je povezano s porastom prevalencije pušenja među ženama. Otprilike 85 – 90 % karcinoma pluća povezano je s aktivnim ili bivšim pušenjem te je pušenje cigareta prvi rizični čimbenik za nastanak raka pluća. Pušači imaju 15 do 30 puta veću vjerojatnost za nastanak raka pluća od ljudi koji ne puše. Smatra se da je kod bivših pušača rizik od nastanka raka pluća tek nakon 15 godina od prestanka pušenja jednak onome kod nepušača. Čak i pušenje nekoliko cigareta dnevno ili povremeno pušenje povećava rizik od raka pluća, a isti značajno ovisi o pušačkim godinama. Prestanak pušenja u bilo kojoj dobi može smanjiti rizik od raka pluća. Bitno je ljudima koji se liječe zbog raka pluća ukazati na važnost prestanka pušenja jer je dokazano da se time doprinosi boljem učinku onkološke terapije.

VISOKA STOPA SMRTNOSTI

Visokoj visokoj stopi smrtnosti i niskom petogodišnjem preživljenju kod raka pluća doprinosi i činjenica da se on najčešće dijagnosticira u stadiju proširene bolesti (stadij IV) kada u obzir ne dolazi kirurško liječenje već samo sistemsko liječenje ili pak samo maksimalna simptomatska i potporna terapija u značajnog dijela bolesnika s obzirom na loše opće stanje (ECOG performance status iznad 2). U stadiju IV i neresektabilnom stadiju III raka pluća dijagnosticira se 65 – 70 % bolesnika. Otprilike 30 % bolesnika s rakom pluća dijagnosticira se u stadiju resektabilne bolesti (stadij I-IIIA). Petogodišnje ukupno preživljenje uznapredovalog raka pluća iznosi 18 % u SAD-u, u Europi 8,9 %, dok je kod nas oko 6 %. Prema podacima istraživanja CONCORD-3 o preživljenju od raka u svijetu, petogodišnje čisto preživljenje (engl. net survival) za bolesnike dijagnosticirane od 2010. do 2014. u Hrvatskoj iznosilo je 10 %, čime smo na samom začelju ljestvice europskih zemalja koje su sudjelovale u istraživanju. Rak pluća ranog stadija potencijalno je izlječiva bolest s petogodišnjim preživljenjem prvog, vrlo ranog stadija 66 – 82 %. Prema podacima Američkog društva za rak, petogodišnje preživljenje raka pluća u stadiju I iznosi od 68 – 92 %, u stadiju II 53 – 60 %, u stadiju III 13 – 36 %, a u stadiju IV 1 – 10 %. Poražavajući je podatak da se kod nas gotovo 2/3 karcinoma pluća otkriva u stadiju metastatske bolesti (stadij IV). Neki su od razloga kasnog otkrivanja raka pluća nespecifični simptomi i simptomi koji se kasno javljaju, loše mjere prevencije, loše životne navike i način života te niska zdravstvena kultura. S ciljem da se rak pluća dijagnosticira u što ranijem stadiju bolesti (I-IIIA) kada postoji mogućnost kirurškog liječenja, a kako bi se poboljšalo ukupno preživljenje i smanjila ukupna smrtnost, u Republici Hrvatskoj se od 2020. godine krenulo s realizacijom Nacionalnog programa za probir i rano otkrivanje raka pluća (NPP).

KLASIFIKACIJA RAKA PLUĆA

Osim radiološkog stadija bolesti (TNM-klasifikacija), za odluku o liječenju raka pluća za svakog pojedinog bolesnika bitna je patohistološka dijagnoza raka. Uz to nam je iz patohistološkog nalaza iznimno bitan nalaz molekularnog testiranja prediktivnih biomarkera (PD-L1, EGFR, ALK, ROS1, MET, NTRK, KRAS) jer će kod NSCLC-a, prvenstveno adenokarcinoma, konačna odluka o sistemskom liječenju lokalno uznapredovalog i metastatskog karcinoma ovisiti o tim nalazima. Nalaz ekspresije PD-L1 kod tumorskih stanica rutinski se izrađuje i kod adenokarcinoma i kod skvamoznog karcinoma, a EGFR, ALK, ROS-1, NTRK i MET kod adenokarcinoma te kod mladih bolesnika i nepušača sa skvamoznim karcinomom. Na zahtjev se može odrediti i KRAS-mutacija kod bolesnika s adenokarcinomom pluća.

Velika podjela rak pluća klasificira na karcinom malih stanica (SCLC) i nesitnostanični karcinom pluća (NSCLC). Od svih bolesnika s dijagnosticiranim rakom pluća, u 20 % nalazi se karcinom malih stanica, a u 80 % nesitnostanični karcinom pluća. Unutar istoga 45 – 50 % otpada na adenokarcinom, 25 – 30 % na skvamozni (planocelularni) karcinom, oko 10 % na karcinom velikih stanica, a oko 10 % na druge patohistološke tipove karcinoma pluća (pleomorfni, sarkomatoidni, drugi nespecificirani karcinomi). Danas je standard da se svakog bolesnika s rakom pluća nakon postavljanja dijagnoze ili tijekom liječenja prikaže na sastanku multidisciplinarnog tima za tumore pluća kako bi se donijele preporuke i mišljenja glede liječenja.

Karcinom malih stanica

Kada govorimo o SCLC-u kirurško liječenje indicirano je samo u kliničkom stadiju T1-2, N0. Nakon toga provodi se adjuvantna kemoterapija temeljena na platini (4 ciklusa), a u slučaju zahvaćenih limfnih čvorova daje se konkomitantna kemoradioterapija. Kod svih bolesnika treba provesti i profilaktičku radioterapiju mozga. Standard u liječenju inoperabilnih bolesnika s ograničenom bolešću zadovoljavajućeg općeg stanja (ECOG PS 0-2) jest konkomitantna kemoradioterapija (najčešće se aplicira 4 – 6 ciklusa kemoterapije temeljene na platini i etopozidu) ili se pak nakon kemoterapije daje konsolidacijska radioterapija, te se u slučaju zadovoljavajućeg odgovora nakon toga također provodi profilaktička radioterapija mozga. U prvoj liniji liječenja SCLC-a s proširenom bolešću zadovoljavajućeg općeg stanja (ECOG PS 0-2) liječi se kemoterapijom temeljenom na platini u kombinaciji s etopozidom te se aplicira 4 do 6 ciklusa. U slučaju dobrog odgovora na kemoterapiju provodi se profilaktička radioterapija mozga s ciljem smanjenja pojavnosti moždanih presadnica. Također, u slučaju dobrog odgovora na kemoterapiju kod bolesnika s predominantno intratorakalnom bolešću treba razmotriti mogućnost konsolidacijske radioterapije primarnog tumora, čime se može poboljšati ukupno preživljenje. Kod bolesnika sa SCLC-om koji progrediraju unutar 6 mjeseci od prvolinijske kemoterapije u drugoj liniji sistemskog liječenja indicirana je kemoterapija topotekanom. U bolesnika koji progrediraju nakon više od 6 mjeseci od prvolinijske kemoterapije (platina i etopozid) kod progresije bolesti indicirana je povratak na prvolinijsku kemoterapiju. Kada govorimo o trećoj liniji sistemskog liječenja SCLC-a, moramo znati da nema dovoljno dokaza o učinkovitosti koji bi bilo koji lijek afirmirali kao rutinski izbor, a najčešće se odlučujemo za monoterapiju irinotekanom, paklitakselom ili vinorelbinom. Više kliničkih istraživanja pokazalo je učinkovitost monoimunoterapije ili kombinacijske imunoterapije u liječenju SCLC-a, ali kod nas za sada još nijedan od istraživanih lijekova nije službeno indiciran.

Nesitnostanični karcinom pluća

Ako govorimo o bolesnicima s NSCLC-om, kod oko 15 % bolesnika dijagnosticiramo ga u stadiju resektabilne bolesti (stadij I-IIIA), a nakon kirurškog zahvata kod značajnog dijela operiranih bolesnika (stadij IIA-IIIA) daje se adjuvantna kemoterapija. Ako se radi o adenokarcinomu, odlučujemo se najčešće za kemoterapiju temeljenu na platini (cisplatinum ili karboplatinum) u kombinaciji s pemetreksedom (4 ciklusa), a ako se radi o planocelularnom karcinomu daje se kemoterapija temeljena na platini u kombinaciji s gemcitabinom (4 ciklusa). U bolesnika sa stadijem bolesti IIIA(N2) preporučuje se provesti neoadjuvantnu kemoterapiju prije potencijalnoga kirurškog zahvata (2 – 4 ciklusa kemoterapije temeljene na platini) ili neoadjuvantnu kemoradioterapiju, a ako bolesnik nije kandidat za kirurški zahvat, preporučuje se primarna konkomitantna kemoradioterapija. I kod operiranih bolesnika moramo imati na umu da se petogodišnja stopa povrata bolesti kreće od 45 do 76 % (od stadija I do stadija III). Kod bolesnika s NSCLC-om u neresektabilnom stadiju III (IIIB i C) najčešće se daje konkomitantna kemoradioterapija. U slučaju zadovoljavajućeg odgovora na konkomitantnu terapiju kod bolesnika čiji tumor ima ekspresiju PD-L1 u 1 % i više tumorskih stanica daje se konsolidacijska imunoterapija durvalumabom tijekom 12 mjeseci.

Lokalno uznapredovali i metastatski adenokarcinom pluća

Kod bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća zadovoljavajućeg općeg stanja (ECOG PS 0-1) kod kojih je utvrđena aktivacijska mutacija EGFR-a sistemsko liječenje temelji se na tirozin kinaznim inhibitorima. U prvoj liniji liječenja preporučuje se primjena erlotiniba, gefitiniba ili afatiniba. U slučaju da se kod progresije bolesti iz ponovnog bioptata tumora ili tekućinske biopsije utvrdi mutacija EGFR-a T790M, u drugoj liniji daje se osimertinib. U bolesnika s ALK-translokacijom preporučuje se u prvoj liniji primjena krizotiniba ili alektiniba, a kod progresije bolesti u drugoj liniji lorlatinib. ROS-1 pozitivne adenokarcinome pluća liječimo krizotinibom ili entrektinibom, a one s utvrđenom KRAS-mutacijom nakon prethodnih linija sistemskog liječenja sotorasibom te one s pozitivnom NTRK-genskom fuzijom entrektinibom.

Kod metastatskog adenokarcinoma pluća kod kojeg je PD-L1 veći od 50 %, a opće stanje bolesnika zadovoljavajuće (ECOG PS 0-1) u prvoj liniji sistemskog liječenja daje se imunoterapija pembrolizumabom ili atezolizumabom do progresije bolesti ili do prekida terapije zbog toksičnosti i izraženih nuspojava. U drugoj liniji kod tih bolesnika (u slučaju ECOG PS 0-2) daje se kemoterapija temeljena na platini u kombinaciji s pemetrexedom (4 – 6 ciklusa), a u trećoj liniji s docetaxelom kao monoterapijom ili u kombinaciji s nintedanibom. Kod onih s ekspresijom PD-L1 od 1 do 49 % daje se kemoimunoterapija (platina i pemetrexed s pembrolizumabom ili atezolizumabom). Apliciraju se 4 ciklusa kemoimunoterapije, a nakon toga liječenje se nastavlja imunoterapijom uz pemetrexed kao terapiju održavanja do progresije bolesti ili do prekida zbog toksičnosti i izraženih nuspojava. U drugoj liniji kod tih bolesnika daje se docetaxel kao monoterapija ili u kombinaciji s nintedanibom te se terapija aplicira do progresije bolesti ili do prekida zbog toksičnosti i izraženih nuspojava. Kod metastatskog adenokarcinoma pluća PD-L1 negativnog (ECOG PS 0-2) u prvoj liniji daje se kemoterapija (platina u kombinaciji s pemetrexedom) i to 4 – 6 ciklusa. Nakon toga može se nastaviti s monoterapijom pemetrexedom kao terapijom održavanja do progresije bolesti. U drugoj liniji kod tih bolesnika daje se imunoterapija (atezolizumab ili nivolumab), a kod progresije bolesti u trećoj liniji aplicira se docetaxel bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s nintedanibom.

Kod metastatskog skvamoznog karcinoma pluća kod kojeg je PD-L1 veći od 50 %, a opće stanje bolesnika zadovoljavajuće (ECOG PS 0-1) u prvoj liniji sistemskog liječenja daje se imunoterapija pembrolizumabom ili atezolizumabom do progresije bolesti ili do prekida zbog toksičnosti i izraženih nuspojava. Kod onih s ekspresijom PD-L1 od 1 do 49 % daje se kemoimunoterapija (platina i paclitaksel s pembrolizumabom). Apliciraju se 4 ciklusa kemoimunoterapije, a nakon toga liječenje se nastavlja imunoterapijom pembrolizumabom do progresije bolesti ili do prekida zbog toksičnosti i izraženih nuspojava. Kod metastatskog skvamoznog karcinoma pluća PD-L1 negativnog (ECOG PS 0-2) u prvoj liniji daje se kemoterapija (platina u kombinaciji s gemcitabinom) i to 4 – 6 ciklusa. U slučaju progresije bolesti u drugoj liniji aplicira se imunoterapija (atezolizumab ili novolumab), a u trećoj liniji sistemskog liječenja monokemoterapija docetaxelom. Kod svih bolesnika s rakom pluća narušenog općeg stanja (ECOG PS 3-4) ne pristupa se onkološkom sistemskom liječenju, već se odlučujemo za maksimalnu simptomatsku i potpornu terapiju.

TERAPIJSKE OPCIJE

Terapijske opcije u liječenju raka pluća, neovisno radi li se o SCLC-u ili NSCLC-u, do prije 10 godina bile su jako skromne i svodile su se na kemoterapiju. U proteklom desetljeću dogodili su se veliki iskoraci u liječenju metastatskog i lokalno uznapredovalog raka pluća kako u svijetu tako i u Hrvatskoj, u prvom redu NSCLC-a, i to adenokarcinoma. Prvo smo imali pojavu ciljane terapije, odnosno tzv. „pametnih lijekova“ za bolesnike kod kojih je molekularnim testiranjem tumorskog tkiva utvrđena neka aktivacijska mutacija, translokacija ili fuzijski gen (najčešće EGFR-mutacija, potom ALK-translokacija). U proteklih 5 godina standard u liječenju metastatskog NSCLC-a postala je imunoterapija (blokatori kontrolnih imunoloških točaka) koja se, ovisno o PD-L1 statusu, aplicira kod svih bolesnika u prvoj ili drugoj liniji sistemskog liječenja. Upravo smo u proteklih 10 godina s ciljanom terapijom i imunoterapijom kod bolesnika s NSCLC-om napravili iskorak kod značajnog dijela bolesnika s rakom pluća tako da je značajno produljeno vrijeme do progresije bolesti, kao i poboljšano ukupno preživljenje. Radi se o sistemskoj terapiji koja je kod tih bolesnika rak pluća pretvorila u kroničnu bolest uz zadovoljavajući sigurnosni profil ne narušavajući kvalitetu života bolesnika. Nadamo se da će uskoro imunoterapija i u Hrvatskoj postati standard u liječenju značajnog dijela bolesnika sa SCLC-om te da ćemo i kod njih doprinijeti poboljšanju u pogledu ukupnog preživljenja.

LITERATURA:

• ESMO Clinical Practice Guidelines: Lung and chest tumours
• Smjernice za dijagnozu, liječenje i praćenje bolesnika oboljelih od raka pluća malih stanica, Liječnički vjesnik, 2017., 371-374
• Smjernice za dijagnozu, liječenje i praćenje bolesnika oboljelih od raka pluća nemalih stanica, Liječnički vjesnik, 2017., 365-371

• World Health Organization International Agency for Research on Cancer (IARC). GLOBOCAN 2020.

Autor: Vide Popović, dr. med., specijalist pulmologije

Share on Facebook

Post on X

Follow us

Save